免疫治疗是一种以刺激本身免疫系统来抗争癌症的治疗方式。由于癌细胞能够通过一系列“聪明的”方法来避开免疫系统，因此免疫治疗就需要明白这些方法并且发展出不同的策略来恢复免疫系统对肿瘤的识别和杀伤力。免疫治疗是一种长期进化且不同于以前任何一个“标准化”治疗的治疗方式：
化疗是利用药物来杀死急速增殖的细胞，虽然这些细胞包含了癌细胞，但是有时健康的组织也被“一视同仁”。化疗对正常细胞和组织造成的伤害而带来的副作用通常有脱发、恶心、呕吐以及血细胞数降低。
放疗是用高能量的X光瞄准身体的某一部分来摧毁癌细胞。虽然放疗很有效，但是它并不能保证杀死所有的癌细胞，而且通常也会使癌细胞附近的正常组织受到损伤。
手术来移除肿瘤虽然是常见的一种方法，但是手术会带来创口，并且未被切除干净的癌细胞仍具有发展成新的肿瘤的风险。
对于一些癌症来说，靶向治疗是一种常见的治疗方式。这些药物会“追逐”癌变细胞中突变的DNA。尽管靶向治疗在不伤害正常细胞的情况下对对抗癌细胞产生了引人注目的反应，但是癌症的异质性决定了这类治疗方式并不能总体的杀灭癌症。癌细胞能够适应并发展出其他的方式来生存生长下去，本质上通过时间的积累就会在治疗中产生抵抗力。肿瘤或许会收缩或者消失，但是仍然会以细胞形式存在并在合适的时机重新生长。
免疫治疗在根本上区别于别的治疗方式是因为它聚焦于激活免疫系统来抵抗癌症，通常情况下利用的是身体自身的免疫细胞和机制来杀灭癌症。由于免疫系统能够在全身范围内被激活来抵抗癌症，癌细胞在治疗过程中就会很难隐藏或者发展出别的方式来逃脱“惩罚”。
在治疗完成后的很长一段时间内，免疫治疗仍然会有效，“记忆性”是免疫治疗的一个特色。举个破伤风的例子，这种特色会使破伤风疫苗持续有效很多年。在癌症患者中，这种效果会带来长期的癌症“豁免”以及总体存活率的增加。由于免疫治疗不会伤及健康的组织和细胞，副作用会很小或者没有那么严重并且很容易处理。在任何一个治疗方式中，仍然存在附加的风险，此类风险需要跟你的医生讨论（见连载下下期，下期为免疫治疗的肿瘤类型）。
免疫治疗可以作为一种单独的治疗方法也可以与其他治疗方式或者免疫治疗方式联合使用。一些不同的免疫治疗策略目前仍处于研究和癌症治疗中。
单克隆抗体
身体对外来物质的自然免疫反应之一是从侵入物表面抗原产生一种特定的抗体。单克隆抗体（mAbs）是一种人造的靶向特定肿瘤抗原的抗体。它们有以下几个不同的工作方式：
标记肿瘤抗原来摧毁肿瘤细胞；单克隆抗体只能发现肿瘤细胞表面抗原，标记他们，并启动免疫细胞来杀灭癌细胞。
生长信号和受体的阻断；一些单克隆抗体设计目的为阻断癌细胞的生长，如阻断肿瘤所必须的血管生长信号。
其他直接作用于癌细胞的药剂；这种mAbs被设计成可以携带癌症药物、放射粒子或者人工细胞因子（化学信使）直接作用于癌细胞。当mAbs携带了“毒素”，它将透过系统到达目标癌细胞，然后附着在其表面，被肿瘤细胞吞噬后在其内部释放毒素引起癌细胞的死亡（图1）。若mAbs携带的是放射粒子，治疗方式则称之为放射免疫治疗，低剂量的辐射会长期直接作用在特定癌细胞上。这种特定的伤害只会作用在目标细胞上。
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非特异性免疫刺激
非特异性免疫刺激是给免疫系统一个总的推进，可以单独使用也可以整合其他治疗方式来增加和产生长效期的免疫反应。不同类型的非特异性免疫刺激包含有：
细胞因子免疫治疗；细胞因子是免疫系统的信使，辅助免疫细胞间的联系，并且在免疫反应激活中扮演了重要角色。细胞因子免疫治疗方式包含了引介大量人工细胞因子到免疫系统来提升特定免疫反应：
1.白细胞介素是一种用来帮助调节某种免疫细胞激活的细胞因子。IL-2目前被用来治疗多重癌症，并且已经研制出与IL-2相似的分子。
2.干扰素是一种用来提高某种免疫细胞攻击癌细胞能力的细胞因子，并且已经研制出了药物干扰素a（内含子A）。
3.GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）是一种刺激骨髓、促进免疫、血细胞生长和树突状细胞的发展的细胞因子。药物沙格司亭（白氨酸）被用于跟其他类型免疫治疗共用时的一种促进剂。
BacillusCalmette-Guerin(BCG)，这种由肺结核菌修饰的已确定不会再传染疾病的细菌目前被认为可以用来治疗膀胱癌。这种治疗方式会引起膀胱炎症，但是正是由于这种炎症却激活了免疫反应并且引导免疫细胞流向膀胱。
toll样受体受体激动剂；免疫系统经常在大多数免疫细胞表面探测到一系列受体（称之为称为toll样受体）。当这些受体“看到”细菌或病毒时，它们会产生一个信号来激活免疫细胞对这些细菌或病毒进行攻击。这些特殊的受体已经被评估过用于癌症治疗，例如咪喹莫特，结合了特定的受体来导致激活免疫反应以杀死基底细胞癌和其他早期皮肤癌。
癌症疫苗接种
癌症疫苗是一种病毒或肿瘤细胞修饰后且被设计成引导免疫细胞识别癌细胞，启动免疫细胞杀伤癌症细胞的一种治疗方式。在一些情况下，这些疫苗是由患者本身的肿瘤发展而来，但是通常情况下，它们是现成的且包含患者体内癌症一种到一百多种常见的抗原。以下有两种癌症疫苗：预防疫苗是被用来保护患者免受癌症侵袭，治疗性疫苗被用来治疗已存在的癌症。目前，免疫接种已经存在于会导致宫颈癌、直肠癌、头颈癌的HPV病毒和具有致癌因素的乙型肝炎中。
肿瘤细胞疫苗接种-此类疫苗接种来自于与患者癌症类型相似的肿瘤细胞（极少情况下会使用患者本身的肿瘤细胞）。在某些情况下，肿瘤细胞在遗传上被设计成能够扩展新的性能或者与药物一起使用能够使免疫系统轻松识别肿瘤细胞或组件。疫苗会预先进行一个放射性处理来确保其不会进行扩散，然后会被注射到体内来帮助患者的免疫系统识别存留的癌细胞。
抗原疫苗接种-此类疫苗接种一般由一到五种，为肿瘤细胞所特有的抗原制成。它们可能对某种类型的癌症具有独特性，但并不针对某一患者具有独特性。
树突状细胞（抗原递呈细胞）疫苗接种-此类免疫接种是由患者体内的DC细胞制作而成。这些细胞在实验室中处于化学药品的环境中并转化成树突状细胞，然后在肿瘤抗原的接触中转变成成熟的抗原递呈细胞。当它们被重新注射回患者体内后，它们会将抗原信息“分享”给T细胞及其它类型细胞使此类特定抗原被靶向识别及杀灭。Sipuleucel-T是一种美国FDA认证过的已经接触了前列腺癌抗原且结合了GM-CSF细胞因子的树突状细胞药物。这种成熟的抗原递呈细胞注射到体内来帮助激活免疫系统去识别和杀灭前列腺癌细胞。
基于载体的疫苗接种-此类疫苗接种是由病毒或细菌制成，然后注射回体内后来激活免疫反应。肿瘤特种载体通常被改造成激活免疫系统识别、瞄准、杀灭癌细胞。目前有一种HIV病毒基载疫苗正在被研究用治疗白血病，这种疫苗能够瞄准那些与白血病相关的B细胞。
溶瘤病毒免疫治疗
溶瘤病毒免疫治疗是使用病毒直接影响肿瘤细胞以达到诱导免疫反应抵抗被感染的细胞。研究的最多的一项成果是用一个包含了GM-CSF细胞因子被改造过的削弱了单纯性疱疹病毒TVEC。它们会杀死细胞并且释放GM-CSF蛋白来促进整体免疫提高以抵抗癌症。这种方式会使癌细胞被杀死但并不会被病毒感染。
免疫检查点抑制剂
免疫检查路径连接免疫细胞表面的分子（尤其是抗原递呈细胞和T细胞或者肿瘤细胞和T细胞）来调节免疫反应。一些肿瘤细胞的表面具有能够抑制免疫细胞功能的蛋白。有效的阻止肿瘤细胞受到免疫攻击。
免疫检查点抑制剂是能够在最开始阶段使检查点脱离阻碍，本质上是恢复免疫反应。目前被应用于癌症的免疫检查点抑制剂有：
Anti-CTLA-4：CTLA-4是T细胞表面的一种蛋白受体。当其被激活时，CTLA-4能够阻止免疫系统的反应，CTLA-4抗体则阻碍了这种蛋白的连接，允许T细胞继续同癌细胞进行抗争，而不是关闭免疫反应。
Anti-PD-1：PD-1检查路径是另外一个能够阻碍T细胞的路径。当T细胞表面的PD-1受体连接到癌细胞或其他免疫细胞表面的PD-L1分子时，T细胞就会收到信号并且免疫反应被抑制。Anti-PD-1药物阻碍了此蛋白的必要连接路径，使T细胞持续的和癌细胞进行抗争。
Anti-PD-L1；癌细胞能够使某种分子出现在其表面，其中就有PD-1核查路径上的PDL-1和PDL-2。癌细胞也会引起免疫细胞靠近癌细胞来传递PD-L1。这种分子能够结合T细胞表面的PD-1并使T细胞的功能被关闭。
T细胞过继治疗（T细胞治疗）
T细胞过继治疗是聚焦于增强体内自身的T细胞来对抗癌症。目前有两种主要的过继免疫治疗。一种是医生将T细胞从患者肿瘤中分离出来（肿瘤浸润淋巴细胞TIL），然后将其增殖再注入患者体内。第二种是从患者体内收集的T细胞被以新的受体设计改造（嵌合抗原受体T细胞）来识别癌细胞表面的特定抗原，然后注入患者体内。两种方法中，T细胞都会携带特定抗原增殖寻找和杀灭癌细胞。
这种免疫治疗方法仍在探索中，目前仅仅为试用与临床实验阶段。目前最有希望的是用于治疗白血病、淋巴瘤、转移的黑色素瘤、神经细胞瘤和滑膜细胞肉瘤等。
免疫治疗发展时间轴
（来源：源正细胞-02-24）
肿瘤免疫治疗理解肿瘤患者的自发免疫反应对有效的设计肿瘤免疫疗法是至关重要的。一体化的肿瘤免疫学方法能全面的考虑到肿瘤演化和复发过程中免疫系统的演变。目前已经表明肿瘤浸润的免疫细胞是受时空调节的。这一发现对高效抗瘤的免疫疗法的发展具有深远启示。
在上个世纪，肿瘤免疫学在肿瘤研究领域逐渐打下了坚实的基础并且持续蓬勃发展起来。尤其是最近的三大发现使得研究者对肿瘤免疫的怀疑和迟疑大为减少。第一,至少在老鼠肿瘤模型中已清楚地表明，肿瘤发生通过免疫平衡，免疫编辑和免疫逃避阶段与免疫监视持续相互作用。第二，肿瘤患者体内的免疫反应已经严重影响他们的生存期限。特别是,研究表明瘤内浸润的适应性免疫细胞作为预后价值要优于传统的肿瘤分期标准。先前临床上定义的主要免疫学参数与患者生存期密切相关。如“免疫构造（immunecontexture）”被定义为适应免疫细胞渗入肿瘤明显病变区域的类型、位置、密度和功能定位。免疫构造的临床转化需要建立一个新的评分系统——“免疫评分（immunoscore）”——基于2类不同的淋巴细胞群(CD3+CD45RO+和CD3+CD8+或CD8+CD45RO+细胞)在肿瘤中心(CT)和肿瘤侵袭边缘(IM)的富集程度。第三，利用自发的适应免疫反应的特异性T细胞过继转移和检查点阻断抑制剂的实施等几个免疫疗法的案例取得了很大的成功，在科学界引起了巨大的反响。如FDA批准抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab以及迄今正在研发针对程序性细胞死亡(PD-1)单克隆抗体或其配体。
肿瘤病变的演化是在一个非常复杂的微环境中进行的。这些微环境包括成纤维细胞、内皮细胞、血管、淋巴管、免疫细胞，可溶性细胞因子、趋化因子、许多代谢中间产物等因素。肿瘤的发生与演化反映了肿瘤细胞与免疫系统在细胞和分子层面错综复杂的互作。肿瘤微环境影响着恶性肿瘤细胞的生长以及转移能力的形成。多因性疾病如肿瘤具有惊人复杂性给患者阶段化或个性化治疗带来了重大的挑战。整合分析不同数据库可能避开这些挑战并更好理解肿瘤微环境这个复杂系统。数据整合和生物分子网络重建等强有力的方法能提供机会去揭开肿瘤演化和复发的分子机制。新兴的生物信息资源能有效的协助分析，现行开发了工具ClueGO和CluePedia能有效改善生物学大数据。如今有研究机构正在研发复杂疾病演化的动力学。最近通过一体化研究肿瘤进化和复发过程中的免疫系统表明瘤内免疫细胞具有时空调节性。
懂得肿瘤患者的天然免疫反应是非常重要的。基于患者免疫反应和肿瘤演化反映了基因和蛋白质调控网络随时间变化并且也依赖于临床结果的原则，研究者探索了人类结肠癌中28种不同侵润免疫细胞的时空动态；为了理解肿瘤进展的过程中恶性肿瘤细胞和免疫系统复杂交互的时空动力学，科学家们研究了大部分的肿瘤侵润细胞以及可能影响免疫反应的产生的遗传多样性；基于天然免疫和适应性免疫细胞亚群构成的免疫组学（immunome），研究者还构建了免疫组学mRNAs数据库。研究表明肿瘤侵润细胞的组成随着肿瘤分期变化而发生改变，特别是对患者的生存期具有重大影响的肿瘤侵润免疫细胞。随着肿瘤的演化，卵泡辅助T细胞(TFH)和天然免疫细胞的密度增加，而大多数其他T细胞的密度下降。在晚期肿瘤患者中，在免疫核心调控网络和患者生存期延长中起关键作用的B细胞的密度增加对肿瘤的发展和演化表现出双重的影响。研究还证明了TFH和B细胞对抗肿瘤复发的积极作用。此外，在3例常规内镜的结肠癌模型中揭秘了有关免疫系统对肿瘤的控制——趋化因子配体13(CXCL13)的基因编码不稳定性与TFH和B细胞浸润肿瘤相关——CXCL13和IL-21才是与患者生存期相关联的TFH-B细胞轴的真正关键因素(如图)。
通过调控抗原递呈细胞，提供共刺激信号分子，分泌细胞因子和肿瘤细胞分子信号以及B细胞和T细胞密切的相互关系来实现先天和适应性免疫系统组成的免疫细胞群密度的可变性。科学家们揭露了人类结肠癌的免疫形态以及与肿瘤演化和复发有关微环境主要标志。
然而针对肿瘤的一体化研究仍然存在四个挑战：首先，肿瘤中免疫细胞亚种群的存在，动态变化与肿瘤演化的相关性。第二，肿瘤侵润的免疫细胞严重影响了肿瘤复发和患者生存期。第三，与瘤内免疫细胞的密度变化的相关机制。第四,为了在肿瘤的不同分期开辟新的治疗前景，需要掌握肿瘤演化过程中免疫反应的时空动态。因此，整合肿瘤免疫学策略和一体化肿瘤研究成果可能为探索新颖的有效的肿瘤免疫疗法铺平了道路。
（来源：源正细胞/03/30）
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