儿童和青少年复发性或进行性高级别胶质瘤患者的结局不良，既往中位总生存期为5.6个月。儿童高级别胶质瘤基本上为免疫沉默或“冷”肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞极少。在临床前研究中，儿童脑肿瘤对以下溶瘤病毒疗法高度敏感：经过基因工程改造，缺乏在正常脑组织中复制所必需基因的单纯疱疹病毒1型（HSV-1）G。
科研人员应用3+3设计对G开展了1期试验，该试验纳入经活检确诊为复发性或进行性幕上脑肿瘤的儿童和青少年患者，分成4个剂量队列。应用立体定向技术为患者置入最多4个肿瘤内导管。患者于第2日接受了G（或个斑块形成单位）给药，给药过程中控制输入速度，使给药时间持续6小时。队列3和4的患者在G给药后24小时内接受了大体肿瘤靶区放疗。本试验通过培养和聚合酶链反应评估病毒通过唾液、结膜和血液排出的情况。通过免疫组化方法检查治疗前后对应组织样本的肿瘤浸润淋巴细胞。
患者纳入、治疗和分析
12例7～18岁的高级别胶质瘤患者接受了G治疗。患者未发生被研究者归因于G的剂量限制性毒性和严重不良事件。有20起1级不良事件可能与G相关。未检测到病毒排出。本试验观察到11例患者达到影像学、神经病理学或临床缓解。中位总生存期为12.2个月（95%置信区间[CI]，8.0～16.4）；截至年6月5日，即G治疗后18个月时，11例患者中有4例仍存活。G明显增加了肿瘤浸润淋巴细胞数量。
复发性或进行性儿童高级别胶质瘤患者接受G瘤内给药和G联合放疗后，不良事件可接受，且有证据表明患者达到缓解。G将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
接受G治疗患者的总生存概率的Kaplan-Meier曲线
接受G治疗患者的总生存概率的Kaplan-Meier曲线
恶性高级别胶质瘤占儿童脑肿瘤的8%～10%，通常会导致死亡且病程发展迅速。患者生存率在过去30年间无提高；在接受标准放疗和化疗的新诊断儿童高级别胶质瘤患者中，3年无事件生存率为11%～22%。复发后的中位预期寿命只有5.6个月。有少数儿童的高级别胶质瘤被治愈，但常规治疗可对发育中的大脑造成不可逆伤害。儿童高级别胶质瘤免疫疗法的研发工作未能取得进展，原因有以下几方面：体细胞突变负荷低，因此新抗原和可作为靶点的改变有限；肿瘤间和肿瘤内异质性；属于免疫沉默和“冷”肿瘤，其中肿瘤浸润淋巴细胞极少；以及因血脑屏障造成药物递送困难。
研究团队研究了经过基因工程改造的溶瘤HSV-1G，它有可能克服儿童高级别胶质瘤带来的许多挑战。G缺失二倍体γ.5神经毒力基因，并含有因插入EscherichiacolilacZ而失活的病毒核糖核苷酸还原酶（UL39）。上述突变使该病毒无法有效感染正常细胞，同时允许其在肿瘤细胞内有条件复制（见补充附录“方法”部分，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。G具有嗜神经性，因此脑肿瘤成为理想的治疗目标。G可接种到肿瘤内（从而绕过血脑屏障）且容易检测（lacZ报告基因），而且由于保留胸苷激酶基因，因此它对抗病毒药非常敏感。除直接感染和溶解肿瘤细胞外，G还可逆转肿瘤的免疫逃逸和增加肿瘤抗原的交叉呈递，甚至在病毒无法在肿瘤细胞内完成复制的情况下，G也可促进抗肿瘤免疫应答。单次放疗剂量可增加G在动物模型中的病毒复制和传播，从而增强G疗效。
在对高级别胶质瘤成人患者进行的试验中，将G接种到肿瘤内、接种到肿瘤切除腔周围的脑内，以及与单次放疗联用时G安全。在临床前研究中，幼年小鼠和患者来源的异种移植脑肿瘤模型（包括癌症干细胞）对G的溶瘤作用高度敏感17-20。儿童脑肿瘤的敏感性是成人胶质母细胞瘤异种移植物的11倍，这一发现提示儿童是G的理想候选治疗人群。
总之，这些数据提供了在儿童和青少年中开展试验的强有力理由，而且我们据此提出以下科学假设，瘤内G可增加肿瘤浸润淋巴细胞数量，从而将免疫“冷”儿童脑肿瘤转化为“热”和“发炎”肿瘤。
文章来源：医学前沿
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