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我们将为大家提供3期连载内容，本文为第3期
免疫学发病机制
尽管PNP的起源尚不清楚，但据推测其免疫应答可能有两种来源：(I)对肿瘤抗原的自身抗体与上皮抗原的交叉反应引起的免疫应答，(II)肿瘤通过合成病原性的自身抗体，或通过合成细胞因子（如IL6，可促进B细胞分化和PNP和Castleman病中B细胞水平升高），解除免疫系统的控制，导致自身免疫应答。
关联分析
根据首例PNP病例，定义该病与肿瘤相关，极少数病例未发现肿瘤。通常有三种PNP型肿瘤：非Hodgkin淋巴瘤（42%）、慢性淋巴细胞性白血病（29％）和Castleman病（10％）（图4）。其它肿瘤疾病分别是胸腺瘤（6％）、肉瘤（6％）和Waldenstrom巨球蛋白血症（6％）。在儿童中，主要肿瘤相关性疾病是Castleman病。
诊断标准
年，Anhalt首次提出定义PNP病例的5项标准：(1)有肿瘤背景下，出现疼痛性粘膜糜烂和多形性皮疹；(2)组织病理改变（棘层松解，角化细胞坏死，界面性皮炎）；(3)DIF显示细胞间质和基底膜带IgG和补体沉积；(4)IIF显示在皮肤、粘膜以及单层柱状上皮和变移上皮中，具有与DIF相同的沉积，和（5）免疫沉淀反应显示4种角质细胞蛋白多肽复合物（，，e的kd）的血清抗体（图3-4）。
FIGURE3
图3
FIGURE4
图4
随后，多位作者提出了类似的PNP诊断标准。在年，Anhalt提出了PNP的最低诊断标准。(1)临床：易累及舌的疼痛性进行性口炎；(2)组织学：棘层松解或界面性皮炎；(3)免疫学：存在抗血小板溶素抗体（至少旁血小板溶蛋白和包斑蛋白）。PNP的关键诊断标准是自身抗体针对桥粒血小板溶素蛋白：桥粒斑蛋白I（kDa），桥粒斑蛋白II（kDa），包斑蛋白（kDa），旁血小板溶蛋白（kDa）和α2-巨球蛋白样1蛋白（kDa）。此外，可检测到针对Dsg-1、Dsg-3、网蛋白和-kDa大疱性类天疱疮抗原的自身抗体。通过免疫沉淀反应和免疫印迹法可检测到这些抗血小板溶素抗体，另外猴食道和兔膀胱的IIF呈阴性（图3）。抗Dsg-3的ELISA也为阳性–但这不能用以区分PNP和天疱疮其他临床类型(PV和PF)。(4)伴淋巴增生性疾病：通常前期诊断病例中存在非Hodgkin淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（2/3病例），在确诊为PNP时伴潜在瘤的病例存在Castleman病、腹部淋巴瘤、胸腺瘤或腹膜后肉瘤（1/3病例）。
治疗
对前期未诊断肿瘤的PNP患者（约17%）必须根据其临床表现，进行全血细胞计数和白细胞分类计数、血清蛋白电泳、CT（胸部，腹部和骨盆）、和骨髓、淋巴腺、或实性肿瘤的活检等检查。
最广泛的治疗建议是联合强的松（0.5-1.0mg/kg）与环孢霉素（5mg/kg），也可包括环磷酰胺（2mg/kg）进行特异性治疗。然而，该病通常难以治愈。PNP死亡率为75%至90%。由于闭塞性支气管炎而呼吸衰竭是导致PNP/PAMS患者死亡的最重要原因。然而法国的一项最新研究对PNP的预后做了评估，作者分析了来自不同医疗中心的27名患者，证实了PNP的病程具有高变异性（不仅存在于重症患者中，也存在隐匿性的患者中），且若出现多形性红斑样皮损和组织病理学显示明角质形成细胞坏死则患者预后最差。该项研究总结在预后的1年、2年和5年内，其死亡率分别为51%、59%和69%。死亡率较先前的低是因为入组门槛较低，这是由于诊断标准调整至7项中符合其中4项即可确诊。基于Anhalt5项的7项标准、新增的伴有肿瘤以及患者皮肤的间接免疫荧光作为独立的诊断标准。
患者可给予利妥昔单抗（尤其是因与非Hodgkin淋巴瘤相关的病例），但有病例报道利妥昔单抗可引起并发症且疗效较低。
通常，除了伴Castleman病的病例外，肿瘤的治疗与PNP的改善无相关性。肿瘤切除或对肿瘤治疗的完全有效不会改变呼吸疾病的进展，但皮肤与黏膜皮损可被治愈，而存在肺部疾病时则不可被治愈。尽管还未阐明闭塞性支气管炎的完整机制，但已有作者研究了肺部疾病的特征，或可促进未来治疗。
IgG/IgA天疱疮
在过去三十年，曾有过用IgG/IgA天疱疮的名字描述非经典型和经典型天疱疮的病例报告。多数病例中，DIF显示细胞间见IgG和IgA（有时也见C3）。年，Nishikawa等人在第十七届世界皮肤科大会期间，描述了一例非典型PF病例（疑为首例）。此后相继发现另外14例相似病例。其他两篇文献通过对IgA抗体在不同大疱性疾病的出现频率，以及对IgA抗角化细胞表面的抗体识别自身抗原的研究，均描述了其他6例先前未报道的病例，经DIF显示其细胞间存在IgG和IgA。而其它3例病例也称之为IgG/IgA天疱疮，但DIF为阴性或DIF显示细胞间仅有IgG或仅有IgA（但IIF显示细胞间存在IgG和IgA）。其中两例病例因DIF显示BMZ中存在IgG和（或）IgA而不同于其他病例。
定义和流行病学
关于IgG/IgA天疱疮是否为一种特异型天疱疮还未达成共识。鉴于先前的病例报告，该种类型可被定义为在其细胞间见IgG和IgA沉积（DIF和/或IIF），其临床和组织学特征类似于PF、PV、PH或IgA天疱疮，或不同于上述的其他病例（非经典型）的一类疾病。患者年龄为11至81岁。一项突尼斯的研究发现，在11年期间，92名天疱疮患者中仅有一例IgG/IgA天疱疮病例。然而最近的一项研究使大家对该病是否为一个独立的疾病提出了质疑。Mentink等人对名天疱疮患者（34例PF，58例PV和8例PNP）的血清进行了抗-Dsg-1和抗-Dsg-3IgA抗体的ELISA试验，并在54例血清中观察到IgA针对Dsg-1、Dsg-3中的1种或两种。此外，超过半数的病例对ELISA中抗DsgIgA抗体的染色为阴性（IIF和/或DIF）。因此，ELISA对于抗DsgIgA抗体的检测比IIF更灵敏。因此，多数IgG介导的天疱疮患者也表现出针对Dsg-1和Dsg-3的IgA抗体，其疾病谱也不断扩宽，范围从单一型经典型IgG天疱疮类型经由混合型IgG/IgA天疱疮类型至仅有针对Dsgs的IgA天疱疮类型。
临床表现
已有病例报告显示其临床特征多样化：PF样，PV样，PH样，IgA天疱疮样或非经典型/混合病例。仅一半的病例出现瘙痒性脓疱和环状皮损，大多不累及粘膜。
组织病理学
已有病例报告表明其组织学特征多样性，近一半病例伴棘层松解。从角质层下与表皮内（最常见）至基底层的大疱内的裂解水平不同。多数病例存在嗜中性粒细胞胞吐，有时伴嗜酸性粒细胞胞吐和/或海绵层水肿。
免疫学发病机制
DIF和/或IIF通常显示IgG和IgA在细胞间沉积。值得特别注意的是，两例病例的DIF同样显示BMZ有IgG或IgG和IgA沉积：均表现为皮肤黏膜皮损和表皮下裂隙，并对其大量研究以排除恶性肿瘤的可能性。
这些病例与靶抗原联系也表现出多样化：Dsg-1、Dsg-3、Dsc-1、Dsc-2、Dsc-3和桥粒斑蛋白1以及桥粒斑蛋白2。
关联分析
少数IgG/IgA天疱疮伴有其他疾病：IgA-lambda单克隆丙种球蛋白病、恶性肿瘤（肺癌、卵巢癌、胆囊癌和胰腺癌），良性肝囊肿和卵巢肿瘤、胃溃疡、阳性狼疮抗凝物IgM和抗心磷脂抗体与降压药物使用的增加。然而尚不清楚这些联系是否仅是偶发性。
治疗
大多数病例报告表明给予氨苯砜，联合（不联合）全身性糖皮质激素，又或者单独应用局部或全身性类固醇具有较好疗效。仅一例需其他免疫抑制剂药物。其他药物包括阿维A、抗疟药、烟酰胺和米诺环素。
结论
本文综述了非经典型天疱疮的相关知识。对病理生理学和靶抗原作用的未来研究或许有助于阐明目前尚未了解的问题，尤其是关于天疱疮病谱中疱疹样天疱疮和IgG/IgA天疱疮的切实地位。
IMMUNOPATHOGENESIS
Althoughtheoriginofthediseaseisunclear,itisspeculatedthattheimmuneresponseinPNPmayhavetwoorigins:(I)immuneresponsetoneoplasticantigenswithautoantibodiesthatcross-reacttoepithelialantigens,or(II)tumorswhicheithersynthesizepathogenicautoantibodiesorderegulatetheimmunesystembysynthesizingcytokines,suchasIL6,whichpromotesB-celldifferentiationandlevelsofwhichareelevatedinPNPandinCastleman’sdisease,leadingtoanautoimmuneresponse.
ASSOCIATIONS
Accordingtothedefinitionbasedonthefirstcases,PNPisassociatedwithneoplasia,andrarecasesaredescribedinwhichneoplasiawasnotidentified.Threeneoplasiasare北京中科医院十一年专注白癜风医学合肥治白癜风最好的医院
